Η μονή του Αγίου Φραγκίσκου του τάγματος των Φραγκισκανών της τάξεως των Minori Osservanti εγκαταστάθηκε πριν από το 1242 στη θέση που σήμερα καταλαμβάνει το Αρχαιολογικό Μουσείο Ηρακλείου, στην ανατολική πλευρά της παλαιάς οχύρωσης, την οποία χρησιμοποίησε ως περίβολο. Το μοναστήρι ήταν ιδιαίτερα πλούσιο καθώς δεχόταν πολλές δωρεές, κατείχε σημαντικά ιερά κειμήλια και διέθετε πλούσια βιβλιοθήκη. Μεταξύ των εικόνων που κοσμούσαν τον ναό αναφέρονται έργα του Τισιανού και του Τζιοβάνι Μπελλίνι. Η μεγάλη εκκλησία του μοναστηριού, σχήματος ελεύθερου σταυρού, με την πολυγωνική της αψίδα, ήταν ορατή από το λιμάνι. Ο ναός, που στην οθωμανική περίοδο είχε μετατραπεί σε τζαμί, ερειπώθηκε από τον σεισμό του 1856, με εξαίρεση ένα παρεκκλήσιο. Οικοδομικό υλικό από την κατεδάφισή του χρησιμοποιήθηκε για την ανέγερση του Βεζίρ τζαμιού (Άγιος Τίτος) και άλλων κτισμάτων της πόλης. Αρχιτεκτονικά μέλη από το περίτεχνο θύρωμα που δώρησε στη μονή ο πάπας Αλέξανδρος Ε΄(ή Πέτρος Φίλαργος, πρώην μοναχός στη μονή του Αγίου Αντωνίου των Φραγκισκανών στις Καρές Μεραμπέλου), ενσωματώθηκαν στο θύρωμα των οθωμανικών στρατώνων του Αγίου Γεωργίου (Δικαστικό Μέγαρο). Μεταξύ του 1904 και του 1907 πάνω στα ερείπια της εκκλησίας ανεγέρθηκε το πρώτο Αρχαιολογικό Μουσείο της πόλης. Το 1937, κατά τις εργασίες ανέγερσης του δεύτερου, μεγαλύτερου κτηρίου του Μουσείου, κατεδαφίστηκε και το παρεκκλήσιο. Πιο πρόσφατα, κατά τις εργασίες επέκτασης του Μουσείου ήρθε στο φως το κατώτερο τμήμα της αψίδας και της νότιας κεραίας του εγκάρσιου κλίτους του ναού, που είχαν διαμορφωθεί ως υπόγεια ταφική κρύπτη. Κοντά στη θεμελίωση της αψίδας αποκαλύφθηκε μεγάλο μολυβδόβουλο του Πάπα Γρηγορίου του ΧΙ (1370-1378), με παράσταση των Αποστόλων Πέτρου και Παύλου που υποδεικνύει ότι αρχικός ναός ανακατασκευάστηκε στον 14^ο αιώνα.